Defects in apoptosis can cause auto

Defects in apoptosis can cause autoimmune disease. Loss-of-function mutations in the ‘death receptor’ FAS impair the deletion of autoreactive lymphocytes in the periphery, leading to progressive lymphadenopathy and systemic lupus erythematosus-like autoimmune disease in mice (Faslpr/lpr (mice homozygous for the lymphoproliferation inducing spontaneous mutation)) and humans. The REL/nuclear factor-κB (NF-κB) transcription factors regulate a broad range of immune effector functions and are also implicated in various autoimmune diseases. We generated compound mutant mice to investigate the individual functions of the NF-κB family members NF-κB1, NF-κB2 and c-REL in the various autoimmune pathologies of Faslpr/lpr mutant mice. We show that loss of each of these transcription factors resulted in amelioration of many classical features of autoimmune disease, including hypergammaglobulinaemia, anti-nuclear autoantibodies and autoantibodies against tissue-specific antigens. Remarkably, only c-REL deficiency substantially reduced immune complex-mediated glomerulonephritis and extended the lifespan of Faslpr/lpr mice. Interestingly, compared with the Faslpr/lpr animals, Faslpr/lprnfkb2−/− mice presented with a dramatic acceleration and augmentation of lymphadenopathy that was accompanied by severe lung pathology due to extensive lymphocytic infiltration. The Faslpr/lprnfkb1−/− mice exhibited the combined pathologies caused by defects in FAS-mediated apoptosis and premature ageing due to loss of NF-κB1. These findings demonstrate that different NF-κB family members exert distinct roles in the development of the diverse autoimmune and lymphoproliferative pathologies that arise in Faslpr/lpr mice, and suggest that pharmacological targeting of c-REL should be considered as a strategy for therapeutic intervention in autoimmune diseases.


Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease that affects approximately three million people worldwide.1 The disease is characterised by dysregulated humoral, cellular and innate immune responses. Although milder forms of SLE (and certain other autoimmune diseases) can be controlled with immunosuppressive drugs, the chronic inflammation and tissue damage, in particular to the kidney resulting in lupus nephritis, is a major cause of morbidity and mortality.1 Severe autoimmune kidney disease requiring dialysis or transplantation occurs in 10%–30% of SLE patients.1 Current therapeutic options are not focused on specific molecular targets and have many side effects leading to substantial complications. For example, the immune suppression resulting from several currently used therapeutics causes increased susceptibility to infection and certain cancers (for example, Epstein-Barr Virus (EBV)-associated B-cell lymphoma).2 Hence, there is a need to identify molecular targets for novel therapies that improve the treatment of SLE and related autoimmune diseases.

Autoimmune diseases arise due to breakdown of immunological tolerance resulting in potently destructive immune responses against self-antigens. Several mechanisms safeguard immunological tolerance. These include removal of autoreactive T- and B-lymphoid cells by BIM (BCL-2 Interacting Mediator of Cell Death, Bcl2L11 [BCL2-Like 11])-mediated apoptosis, both during their development in the thymus3 or in the bone marrow4 and as mature cells in the periphery,4 dampening the responsiveness of mature lymphocytes (anergy)5 and control of effector T cells by regulatory T cells (Tregs).5 As apoptosis has a critical role in lymphocyte selection and immune cell homeostasis, defects in its regulation have emerged as a cause of autoimmune disease.5 FASL/FAS-mediated apoptosis signalling (known as the ‘death receptor’ or ‘extrinsic’ cell death pathway) imposes a critical barrier against autoimmune disease and lymphadenopathy.6 Expression of the death receptor FAS (also called APO-1 or CD95) is virtually ubiquitous, presumably to allow FASL-mediated killing of many cell types, when infected or stressed.6 In contrast, FASL expression is restricted to activated T cells and natural killer cells, with its activity subject to posttranslational control (for example, proteolytic conversion of membrane bound into secreted FASL).6, 7

Mice bearing spontaneously acquired or gene-targeting-induced loss-of-function mutations in Fas (for example, Faslpr/lpr, Fas−/−), FasL (for example, FasLgld/gld, FasL−/−) or those that lack membrane-bound FASL (FasLΔm/Δm), as well as humans with mutations in Fas (reviewed in Strasser et al.6), develop progressive lymphadenopathy and autoantibody-mediated pathology. The lymphadenopathy is characterised by large numbers of ‘unusual’ non-malignant, double negative (DN) T cells (TCRα/β+CD3+CD4−CD8−B220+), which are thought to be previously activated CD8+ T cells that have accumulated due to defective FASL/FAS-mediated apoptosis.6 Experiments with Faslpr/lpr (mice homozygous for the lymphoproliferation inducing

結果 (日本語) 1:

アポトーシスの欠陥は、自己免疫疾患を引き起こします。「死の受容体」FAS の機能喪失変異は進行性のリンパ節腫脹とヒトとマウス (Faslpr/lpr (リンパ球の増殖誘導突然変異のホモ接合体マウス)) で全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患につながる周辺、自己反応性リンパ球の削除を損ないます。REL/核因子 κ B (NF-κ B) 転写因子は、免疫エフェクター機能の広い範囲を規制し、様々 な自己免疫疾患にも関与しています。NF κ B 家族の NF κB1、NF κB2 および c-REL Faslpr/lpr 遺伝子変異マウスの様々 な自己免疫疾患で個々 の機能を調査する複合変異マウスを生成されます。さて、抗核抗体、組織特異抗原に対する自己抗体などの自己免疫疾患の多くの古典的な機能の改善でこれらの転写因子のそれぞれの損失となったことを示します。驚くことに、唯一の c REL 欠乏は大幅に免疫複合体性糸球体腎炎を減少し、Faslpr/lpr マウスの寿命を延長します。興味深いことに、Faslpr/lpr 動物、劇的に加速して広範なリンパ球の浸潤により重篤な肺の病理を伴っていたリンパ節腫脹の増大は、Faslpr、lprnfkb2−、− マウスと比較しました。Faslpr/lprnfkb1−/− マウスは、FAS を介したアポトーシスおよび NF κB1 の損失のための早期の老化の欠陥によって引き起こされる結合された病態を示した。これらの調査結果は、異なる NF-κ B 家族発揮、多様な開発において異なる役割を自己免疫とリンパ増殖性疾患 Faslpr/lpr のマウスで発生する、c REL の薬理学的対象を自己免疫疾患における治療的介入のための戦略として考慮されるべきことを示唆していることを示しています。Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease that affects approximately three million people worldwide.1 The disease is characterised by dysregulated humoral, cellular and innate immune responses. Although milder forms of SLE (and certain other autoimmune diseases) can be controlled with immunosuppressive drugs, the chronic inflammation and tissue damage, in particular to the kidney resulting in lupus nephritis, is a major cause of morbidity and mortality.1 Severe autoimmune kidney disease requiring dialysis or transplantation occurs in 10%–30% of SLE patients.1 Current therapeutic options are not focused on specific molecular targets and have many side effects leading to substantial complications. For example, the immune suppression resulting from several currently used therapeutics causes increased susceptibility to infection and certain cancers (for example, Epstein-Barr Virus (EBV)-associated B-cell lymphoma).2 Hence, there is a need to identify molecular targets for novel therapies that improve the treatment of SLE and related autoimmune diseases.Autoimmune diseases arise due to breakdown of immunological tolerance resulting in potently destructive immune responses against self-antigens. Several mechanisms safeguard immunological tolerance. These include removal of autoreactive T- and B-lymphoid cells by BIM (BCL-2 Interacting Mediator of Cell Death, Bcl2L11 [BCL2-Like 11])-mediated apoptosis, both during their development in the thymus3 or in the bone marrow4 and as mature cells in the periphery,4 dampening the responsiveness of mature lymphocytes (anergy)5 and control of effector T cells by regulatory T cells (Tregs).5 As apoptosis has a critical role in lymphocyte selection and immune cell homeostasis, defects in its regulation have emerged as a cause of autoimmune disease.5 FASL/FAS-mediated apoptosis signalling (known as the ‘death receptor’ or ‘extrinsic’ cell death pathway) imposes a critical barrier against autoimmune disease and lymphadenopathy.6 Expression of the death receptor FAS (also called APO-1 or CD95) is virtually ubiquitous, presumably to allow FASL-mediated killing of many cell types, when infected or stressed.6 In contrast, FASL expression is restricted to activated T cells and natural killer cells, with its activity subject to posttranslational control (for example, proteolytic conversion of membrane bound into secreted FASL).6, 7Mice bearing spontaneously acquired or gene-targeting-induced loss-of-function mutations in Fas (for example, Faslpr/lpr, Fas−/−), FasL (for example, FasLgld/gld, FasL−/−) or those that lack membrane-bound FASL (FasLΔm/Δm), as well as humans with mutations in Fas (reviewed in Strasser et al.6), develop progressive lymphadenopathy and autoantibody-mediated pathology. The lymphadenopathy is characterised by large numbers of ‘unusual’ non-malignant, double negative (DN) T cells (TCRα/β+CD3+CD4−CD8−B220+), which are thought to be previously activated CD8+ T cells that have accumulated due to defective FASL/FAS-mediated apoptosis.6 Experiments with Faslpr/lpr (mice homozygous for the lymphoproliferation inducing

結果 (日本語) 2:

アポトーシスにおける欠陥は、自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。「死受容体」FASの機能喪失変異は、マウスにおいて進行性のリンパ節腫脹および全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患につながる、周囲に自己反応性リンパ球の削除を損なう（自然突然変異を誘発リンパ増殖についてホモ接合Faslpr / LPR（マウス））と人間。REL /核因子κB（NF-κB）の転写因子は、免疫エフェクター機能の広い範囲を調節し、また、様々な自己免疫疾患に関与しています。我々はFaslpr / LPR変異マウスの様々な自己免疫病におけるNF-κBファミリーメンバーNF-κB1、NF-κB2およびc-RELの個々の機能を調べるために、化合物変異マウスを作製しました。我々は、これらの転写因子のそれぞれの損失が、組織特異的抗原に対するhypergammaglobulinaemia、抗核自己抗体および自己抗体を含む自己免疫疾患の多くの古典的な特徴の改善をもたらしたことを示しています。驚くべきことに、のみのc-REL欠乏は、実質的に免疫複合体媒介性糸球体腎炎を減少させ、Faslpr / lprマウスの寿命を延長しました。興味深いことに、Faslpr / LPR動物と比較して、Faslpr / lprnfkb2 - / -による大規模なリンパ球浸潤の劇的な加速と重度の肺病理を伴ったリンパ節腫脹の増加を提示したマウス。Faslpr / lprnfkb1 - / -マウスが原因で、NF-κB1の損失にFAS媒介性アポトーシスと早期老化の欠陥によって引き起こされる組み合わせの病状を示しました。これらの知見は、異なるNF-κBファミリーメンバーがFaslpr / lprマウスで生じる、およびc-RELの薬理学的標的をにおける治療的介入のための戦略として考慮されるべきであることを示唆している多様な自己免疫疾患およびリンパ増殖性病変の開発に異なる役割を発揮することを実証しています自己免疫疾患。全身性エリテマトーデス（SLE）約3万人が病気を調節不全、体液性、細胞性および先天性免疫応答によって特徴づけられるworldwide.1影響する全身性自己免疫疾患です。SLE（および特定の他の自己免疫疾患）の軽度の免疫抑制薬で制御することができますが、慢性炎症および組織損傷は、ループス腎炎の結果、腎臓に特に、罹患率およびmortality.1重度の自己免疫性腎疾患の主要な原因であります透析や移植を必要とするSLEのpatients.1現在の治療選択肢の-30％は、特定の分子標的に焦点を当てた実質的な合併症につながる多くの副作用を持っていない10％で発生します。例えば、いくつかの現在使用されている治 ​​療薬の原因に起因する免疫抑制は、感染および特定の癌に対する感受性を増加.2はしたがって、分子標的を同定する必要がある（例えば、エプスタイン・バーウイルス（EBV）は、B細胞リンパ腫-関連しました） SLEと関連する自己免疫疾患の治療を改善する新規治療法のために。自己免疫疾患は、自己抗原に対する強力に破壊的な免疫応答をもたらす免疫寛容の破綻に起因し発生します。いくつかのメカニズムは、免疫寛容を守ります。これらは、BIM（細胞死のBCL-2相互作用のメディエータ、Bcl2L11 [BCL2様11]）によって、自己反応性T細胞およびBリンパ系細胞の除去は、 -媒介アポトーシスを、両方の彼らの開発中にthymus3中または骨marrow4およびなど末梢における成熟細胞、アポトーシスリンパ球の選択および免疫細胞の恒常性に重要な役割を有しているように4が制御性T細胞（Treg）0.5を、成熟リンパ球（アネルギー）5の応答およびエフェクターT細胞の制御を減衰、その調節の欠損自己免疫disease.5のFASLの原因として浮上してきた/（ '死の受容体」または「外因性」細胞死経路として知られている）FAS媒介性アポトーシスのシグナル伝達は、自己免疫疾患および死受容体FASのlymphadenopathy.6発現に対する重大な障壁を課し（また、APO-1またはCD95とも呼ばれる）は対照的に感染またはstressed.6場合、FasL発現は、その活性を、活性化T細胞およびナチュラルキラー細胞に限定され、おそらく多くの細胞型のFASL媒介死滅を可能にするために、実質的に遍在性であります翻訳後の制御の対象とは0.6、7（例えば、膜のタンパク質分解変換分泌FASLにバインド）保有するマウスを自発的に取得または遺伝子ターゲッティング誘発性のFasに機能喪失変異を（例えば、Faslpr / LPR、締結/ - ）、FasLの（例えば、FasLgld / GLD、FasLの- / - ）または膜結合FASLを欠くもの（FasLΔm/Δmの）だけでなく、ストラッサーらal.6に見直しのFasに突然変異を有するヒト（）、開発プログレッシブリンパ節腫脹および自己抗体媒介性の病理。リンパ節腫脹は「珍しい」非悪性、ダブルネガティブ（DN）T細胞の多数によって特徴付けられる（TCRα/β+ CD3 + CD4-CD8-B220 +）以前に起因蓄積したCD8 + T細胞を活性化されると考えられています、 Faslpr / LPR（誘導リンパ球増殖のためのマウスホモ接合と不良FASL / FAS媒介apoptosis.6実験へ

結果 (日本語) 3:

アポトーシスにおける欠陥の自己免疫疾患を引き起こすことができます。「死の受容体の機能喪失変異の周辺における自己反応性リンパ球の削除を妨げるか、進行性リンパ節症と全身性エリテマトーデスマウスの自己免疫疾患のようにつながっている（faslpr lpr（自然突然変異を誘発するリンパ球増殖のためのホモ接合体マウス）と人間。rel／核因子κb（nfκb）の転写因子の免疫エフェクター機能の広い範囲を調節すると種々の自己免疫疾患に関与している。我々はnfκbの個々の機能の家族がnf−κb 1を調べるための複合変異マウスに発生したnf faslprにlpr変異マウスの種々の自己免疫疾患とc‐κb 2。我々は、高ガンマグロブリン血症を含むその損失のこれらの転写因子のそれぞれの自己免疫疾患の結果、多くの古典的な機能の改善を示し、抗核抗体と特異的抗原に対する抗体。意外なことに、c‐欠乏だけが大幅に減少した免疫複合体性糸球体腎炎を媒介とした拡張faslprマウスの寿命。興味深いことに、faslpr lpr動物と比較して、lprnfkb2 faslpr×−×−の劇的な加速度とリンパ節腫脹の広範なリンパ球浸潤による重症肺病理学を伴うマウスだったと発表した。は、lprnfkb1 faslpr×−×−マウスアポトーシスとnfκb 1の損失による早期老化fas仲介の欠陥に起因する複合病態。これらの知見は、異なったnf‐κbファミリーメンバーを発揮するfaslprマウスにおいて起こる様々な自己免疫とリンパ増殖性疾患の開発において異なる役割を示す、とc‐relの薬理学的標的化は、自己免疫疾患の治療的介入のための戦略として考慮されるべきであることを示唆している。全身性エリテマトーデス（sle）は約3万人が世界中に影響を及ぼす全身性自己免疫疾患である。1調節不全を特徴とする疾患の体液性、細胞性免疫応答と自然。しかしsleのより穏やかな形（と他の特定の自己免疫疾患）の免疫抑制薬で制御することができ、慢性炎症と組織損傷の結果として、ループス腎炎における腎に対する事項で、罹患率と死亡率の主要な原因である。1重症自己免疫性腎臓病透析や移植を必要とするsle患者の10〜30で発生します1現在の治療オプションは、特定の標的分子に焦点を当てていないと実質的な合併症につながる多くの副作用があります。例えば、いくつかの現在使用している治療薬の感受性の増加の原因は感染症と特定のガンに免疫抑制（例えば、イプシュタインbarrウイルス（ebv関連リンパ腫）。2したがって、sleの治療を改善すると関連した自己免疫疾患の新しい治療法のための分子標的を識別する必要があります。自己免疫疾患により生じる免疫寛容の破綻に自己抗原に対する強力な破壊的な免疫応答を生じる。いくつかのメカニズムは、免疫寛容を保護します。これらの自己反応性tの除去によってリンパ球の細胞を含むbim（bcl‐2と相互作用する細胞死のメディエーターbcl2l11 bcl 2 11のような）仲介アポトーシスの両方の間に彼らの開発におけるthymus3または骨marrow4として成熟した細胞の周辺で、4減衰応答性の成熟したリンパ球（アネルギー）5と規制t細胞によるエフェクターt細胞の制御（treg）5としてのアポトーシスリンパ球の選択と免疫細胞の恒常性に重要な役割を持って、その規制の欠陥は、自己免疫疾患の原因として浮上している。5 fasl fas仲介アポトーシスのシグナル伝達（「死の受容」や「外因性細胞死経路として知られている）は自己免疫病気とリンパ節腫脹に対する批判的障壁を課す。6発現ofは、死の受容体（apo‐1またはcd 95とも呼ばれる）は、実質的に遍在します、faslは多くの種類の細胞を殺すのを許すおそらく媒介感染または強調された。対照的に6、fasl発現活性化t細胞とナチュラルキラー細胞に限定され、その活性の翻訳後調節を受けると（例えば、膜中に分泌されたfasl結合の蛋白質分解的変換）6、7自発的に機能を取得し、又はfas突然変異の誘起損失を標的とした遺伝子をもつマウス（例えばfaslpr lpr、ファ−×−）と（例えば、faslgld gldは、fasl−×−）またはそれらの膜結合faslが不足（fasl△△m / m）におけるfas突然変異によるヒトとして（シュトラッサーらに概説された6）、開発の進行性リンパ節症と自己抗体が媒介する病理学。リンパ節腫脹を特徴としますが、かなりの数の『変わった』非悪性、二重否定（dn）はt細胞（tcrα／βcd 3＋cd 4−8−b 220）、予め活性化cd 8 t細胞媒介不良faslアポトーシスによって蓄積を持っていると考えられている。faslpr 6実験